網膜芽細胞腫

遺伝性疾患プラス編集部

網膜芽細胞腫の臨床試験情報
英名 Retinoblastoma
発症頻度 出生1万5,000人~2万3,000人に1人
日本の患者数 新規発症は年間70~80人
海外臨床試験 海外で実施中の治験情報(詳細は、ぺージ下部 関連記事「臨床試験情報」)
子どもに遺伝するか 4割は「遺伝性」で、子どもに遺伝する(常染色体優性(顕性)遺伝形式)
発症年齢 幼少期から
性別 男女とも
主な症状 眼球内腫瘍、白色瞳孔、斜視、眼球突出など
原因遺伝子 RB1遺伝子
治療 眼球摘出、抗がん剤治療、放射線治療 など
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どのような病気?

網膜芽細胞腫は目に発生するまれながんで、腫瘍が片眼のみにできる「片側性」と両眼にできる「両側性」があります。また、眼球に1つの腫瘍ができる「単巣性」と多数の腫瘍ができる「多巣性」があります。

網膜芽細胞腫はRB1遺伝子の変異によって起こることがわかっており、遺伝子変異の様式によって遺伝性(先天性)と非遺伝性(散発性)があります。RB1遺伝子の変異が、生まれながらに生殖細胞(精子・卵子)を含む体の全ての細胞に存在する場合が「遺伝性」で、この場合、家族歴が見られたり、子どもも網膜芽細胞腫を発症する可能性があったりします。一方、RB1遺伝子の変異が生きている過程で起こり、変異が起こった細胞に由来する目の細胞のみに存在する場合が「非遺伝性」で、この場合、患者さんから子どもに網膜芽細胞腫が遺伝することはありません。

遺伝性の網膜芽細胞腫は、全体の約40%を占め、両側性かつ多巣性が多く、1歳までの発症が多いとされています。残りの約60%の非遺伝性は片側性かつ単巣性が多く、2歳から3歳にかけて発症することが多いとされています。片側性の人が遺伝性か非遺伝性かを判断するのは遺伝子検査を行わないと難しい場合があります。

遺伝性の網膜芽細胞腫の患者さんは、眼球以外のさまざまな体の部位のRB1遺伝子にも変異が生じているため、二次がんを発症しやすい状態にあります。二次がんとは、抗がん剤治療や放射線治療によって正常な細胞がダメージを受けて発症するがんです。具体的には、遺伝性網膜芽細胞腫の患者さんでは、松果体腫瘍(脳腫瘍)、骨肉腫、軟部組織肉腫、皮膚がんなどのリスクが高くなります。一方、非遺伝性の場合、目以外のがんのリスクは一般と同じです。

網膜芽細胞腫は、腫瘍が小さいうちは症状がなく、ある程度の大きさになってから症状が現れます。国内の統計では初発症状としては、白色瞳孔(黒目の部分が白く見える状態)60%、斜視(左右の視線が異なる方向に向いている状態)13%、結膜充血5%、視力低下2%、眼瞼腫脹(まぶたが腫れている状態)1%、眼球突出0.5%、とされています。白色瞳孔は、フラッシュで写真撮影をした際に特に顕著に確認されます。

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網膜芽細胞腫で見られる症状

79~30%で見られる症状

緑内障、前房蓄膿(目に膿が溜まる状態)、白色瞳孔、眼球突出、斜視

29~5%で見られる症状

網膜の色素沈着の異常、蜂窩織炎、虹彩異色症(左右の眼で虹彩の色が異なる)、前房出血、平滑筋肉腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、骨肉腫、目の充血、視力低下、網膜石灰化、横紋筋肉腫、網膜下出血、ブドウ膜炎、硝子体出血、硝子体炎

4~1%で見られる症状

口蓋裂、ユーイング肉腫、神経膠腫、松果体腫瘍

網膜芽細胞腫の平均発症年齢は18か月で、患者さんは5歳までに95%が発症します。多くは腫瘍の転移がない眼球内腫瘍の状態で診断され、5年生存率および10年生存率はいずれも10年を超えています。この病気では目以外の部位の二次がんの発症や、その治療が生命予後に大きく影響します。

網膜芽細胞腫は小児期に発症する眼球内腫瘍の中で最も頻度が高い病気で、出生1万5,000人~2万3,000人に1人の割合です。5歳未満の小児の年間発症率は100万人あたり10~14人とされ、日本では年間70~80人が診断されます。小児がんに占める網膜芽細胞腫の割合は1歳までの小児がんの11%、15歳以下の小児がんの3%とされています。

網膜芽細胞腫は小児慢性特定疾病に指定されています。

何の遺伝子が原因となるの?

網膜芽細胞腫は、ほとんどが「RB1遺伝子」の変異で起こることがわかっています。

RB1遺伝子は、13番染色体の13q14という位置に存在しており、pRBと呼ばれるタンパク質の設計図となる遺伝子です。RB1遺伝子はがん抑制遺伝子の仲間で、pRBは、細胞の成長を調節し、細胞が異常に増殖するのを防ぐ「腫瘍抑制因子」として機能しています。RB1遺伝子に変異があることで機能的なpRBが作られなくなると、網膜の特定の細胞が制御されずに分裂を続け、腫瘍が形成されると考えられています。

遺伝性の網膜芽細胞腫は常染色体優性(顕性)遺伝形式で子供に遺伝します。常染色体優性遺伝は1対2個ある遺伝子の1つに変異があれば発症するもので、両親のどちらかがRB1遺伝子に変異を持っていた場合、子どもがその遺伝子を受け継ぐ確率は50%です。もう少し詳しく説明すると、片方の親から受け継いだ1つのRB1遺伝子に変異があった場合、生きていくうちに、もう片方の元々変異のなかったRB1遺伝子にも変異が入り、網膜芽細胞腫が発症するという仕組みになっています。通常、この2番目の変異は小児期に、両目の細胞に発生します。

Autosomal Dominant Inheritance

一方、「どのような病気?」にもあるように、網膜芽細胞腫は約60%が非遺伝性とされています。この場合、生まれたときには2つのRB1遺伝子はともに変異がありませんが、その後、通常幼児期に、特定の網膜細胞のRB1遺伝子の両方に変異が起こり、発症します。非遺伝性の網膜芽細胞腫で片側性、単巣性の場合、子どもがその変異を受け継ぐリスクはとても低いとされています。

どのように診断されるの?

白色瞳孔、斜視、目の外見的な変化、視力の低下、などによって網膜芽細胞腫が疑われた場合、眼底検査によって、典型的な石灰化を伴う白色隆起病変が確認されれば網膜芽細胞腫と診断されます。典型的な眼底所見がない場合、または眼底検査が十分に行えない場合には、CT・MRIなどによる画像検査が行われます。また、網膜芽細胞腫と鑑別が必要な疾患として、第一次硝子体過形成遺残、Coats病、網膜異型性、眼トキソカラ症などの白色瞳孔を呈する疾患、先天性白内障、網膜剥離、などがあります。

腫瘍が見つかった目を残して治療する方針の場合、生検(組織を採取する検査)によって視機能に関する重大な合併症が起きたり、腫瘍が目以外に転移する可能性が高まったりする可能性があるため、病理検査は行われません。眼球内腫瘍が確認された場合には、その後の治療方針の決定のために腫瘍の状態腫瘍の大きさ、位置、数、眼球以外の部位への進展などの検査が行われます。眼球外への進展の可能性がある場合には、腫瘍の転移の有無について検査が行われます。

また、網膜芽細胞腫と診断された場合には、遺伝性であるか否かの診断に向けて家族歴や遺伝子検査が行われます。これらの検査結果から治療方針が決定されます。

どのような治療が行われるの?

網膜芽細胞腫の治療の第1の目標は、命を落とさないようにすることです。網膜芽細胞腫では、それ自体よりも二次がん発症の有無が生命予後に影響します。このため特に遺伝性の人に対しては、がんのリスクを高めるような診断や治療をできるだけ回避しながら治療が行われます。

腫瘍が眼球内にとどまる場合には、視機能や眼球を温存することが第2の目標となります。

1)眼球内腫瘍の治療

①眼球摘出と術後の治療

眼球内腫瘍が進行している場合には、眼球を温存する治療を行っても視機能が期待できないことが多く、腫瘍の眼球外への進展の可能性もあることから、眼球摘出が第一選択となります。眼球摘出後に腫瘍の病理組織の検査を行って腫瘍の悪性度や進展度を評価し、必要な場合には化学療法(抗がん剤による治療)が行われます。

②眼球温存治療

眼球温存治療とは、目の機能と眼球を残す治療です。この治療を行うか否かは、腫瘍の進展度によって決められます。眼球温存と眼球摘出では生存率に差がないとする研究報告もありますが、眼球温存には腫瘍の眼球外への進展と転移のリスクが伴います。このため眼球温存治療は、患者さんやそのご家族が治療法のメリットとデメリットを十分に理解して、治療に対する同意のもとに実施されます。

眼球温存治療では放射線治療が行われる場合があります。眼球内の腫瘍細胞を減らすのに有効な治療ですが、デメリットもあります。放射線治療のデメリットとしては、遺伝性の場合には治療によって二次がんのリスクの上昇、白内障などの目の合併症のリスク上昇、放射線による眼窩骨の発達障害による顔の変化、などがあります。このため放射線治療は、他の治療法では治療が困難な場合に選択されます。

全身の化学療法は抗がん剤の服用または注射で初期治療として行われますが、単独では治癒に至ることが少なく、さまざまな局所療法と併用されます。局所療法は、病気がある部位を選択的に治療するもので、レーザー治療、温熱療法、凍結凝固療法、などがあります。温熱療法は、がん細胞は正常細胞を比べて熱に弱いという性質を利用して、腫瘍を加温して死滅させるものです。凍結凝固療法は、腫瘍細胞付近に挿入した器具を低温にしてがん細胞を凍結させる治療です。これらの局所療法は、腫瘍が小さい場合には初期治療として行われることもあります。その他に抗がん剤を目の動脈に注入する局所化学療法が行われる場合もあります。患者さんの目の腫瘍の性質や進展度を踏まえて、最適な治療が選択されます。

2)眼球外腫瘍の治療

眼球外へ腫瘍の進展がある場合には、遠隔転移の有無を調べます。治療は腫瘍を摘出し、放射線治療や化学療法、または両者の併用が行われます。特に遠隔転移が見られた場合には、通常の化学療法では制御が困難なため、大量化学療法と放射線治療の併用も選択肢となります。

3)二次がんの治療

遺伝性の網膜芽細胞腫の患者さんは骨肉腫、松果体腫瘍(脳腫瘍)、皮膚がんなどの二次がんのリスクがあります。二次がんは難治性であることが多く、その発症の有無と治療の成否が生命予後に大きく影響します。二次がんの治療には多くの場合、強力な化学療法と放射線治療が行われます。

どこで検査や治療が受けられるの?

日本で網膜芽細胞腫の診療を行っていることを公開している、主な施設は以下です。

※このほか、診療している医療機関がございましたら、お問合せフォームからご連絡頂けますと幸いです。

患者会について

網膜芽細胞腫の患者会で、ホームページを公開しているところは、以下です。

参考サイト

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