どのような病気？
網膜芽細胞腫は目に発生するまれながんで、腫瘍が片眼のみにできる「片側性」と両眼にできる「両側性」があります。また、眼球に1つの腫瘍ができる「単巣性」と多数の腫瘍ができる「多巣性」があります。
網膜芽細胞腫はRB1遺伝子の変化（病的バリアント）によって起こることがわかっており、遺伝子変異の様式によって遺伝性（先天性）と非遺伝性（散発性）があります。RB1遺伝子の病的バリアントが、生まれながらに生殖細胞（精子・卵子）を含む体の全ての細胞に存在する場合が「遺伝性」で、この場合、家族歴が見られたり、子どもも網膜芽細胞腫を発症する可能性があったりします。一方、RB1遺伝子の変化が生きている過程で起こり、変化が起こった細胞に由来する目の細胞のみに存在する場合が「非遺伝性」で、この場合、患者さんから子どもに網膜芽細胞腫が遺伝することはありません。
遺伝性の網膜芽細胞腫は、全体の約40％で、両側性かつ多巣性が多く、1歳までの発症が多いとされています。残りの約60％の非遺伝性は片側性かつ単巣性が多く、2歳から3歳にかけて発症することが多いとされています。片側性の人が遺伝性か非遺伝性かを判断するのは遺伝学的検査を行わないと難しい場合があります。
遺伝性の網膜芽細胞腫の患者さんは、眼球以外のさまざまな体の部位のRB1遺伝子にも変異が生じているため、二次がんを発症しやすい状態にあります。二次がんとは、抗がん剤治療や放射線治療によって正常な細胞がダメージを受けて発症するがんです。具体的には、遺伝性網膜芽細胞腫の患者さんでは、松果体腫瘍（脳腫瘍）、骨肉腫、軟部組織肉腫、皮膚がんなどのリスクが高くなります。二次がんは治療が難しいことが多く、その発症や治療の成否が、その後の生命予後に大きく影響します。一方、非遺伝性の場合、目以外のがんのリスクは一般と同じです。
網膜芽細胞腫は、腫瘍が小さいうちは症状がなく、ある程度の大きさになってから症状が現れます。国内の調査によると、初発症状としては、白色瞳孔（黒目の部分が白く見える状態）60％、斜視（左右の視線が異なる方向に向いている状態）13％、結膜充血５％、視力低下２％、眼瞼腫脹（まぶたが腫れている状態）1％、眼球突出0.5％、とされています。白色瞳孔は、フラッシュで写真撮影をした際に特に顕著に確認されます。
| 網膜芽細胞腫で見られる症状 |
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ほとんどで見られる症状 網膜芽細胞腫 |
よく見られる症状 緑内障、前房蓄膿症（目に膿が溜まる状態）、白色瞳孔、眼球突出、斜視 |
しばしば見られる症状 眼球の構造異常、網膜の色素異常、蜂窩織炎、虹彩異色症（左右の眼で虹彩の色が異なる）、前房出血、平滑筋肉腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、骨肉腫、目の充血、視力低下、網膜石灰化、横紋筋肉腫、網膜色素上皮出血、ブドウ膜炎、硝子体出血 |
まれに見られる症状 口蓋裂、ユーイング肉腫、神経膠腫、松果体腫瘍 |
網膜芽細胞腫の平均発症年齢は18か月で、患者さんは5歳までに95％が発症します。網膜芽細胞腫は小児期に発症する眼球内腫瘍の中で最も頻度が高い病気で、出生1万5,000人～2万3,000人に1人の割合です。5歳未満の小児の年間発症率は100万人あたり10～14人とされ、日本では年間70～80人が診断されます。小児がんに占める網膜芽細胞腫の割合は1歳までの小児がんの11％、15歳以下の小児がんの3％とされています。
網膜芽細胞腫は小児慢性特定疾病に指定されています。
何の遺伝子が原因となるの？
網膜芽細胞腫は、ほとんどが「RB1遺伝子」の変異（病的バリアント）で起こることがわかっています。
RB1遺伝子は、13番染色体の13q14という位置に存在しており、pRBと呼ばれるタンパク質の設計図となる遺伝子です。RB1遺伝子はがん抑制遺伝子の仲間で、pRBは、細胞の成長を調節し、細胞が異常に増殖するのを防ぐ「腫瘍抑制因子」として機能しています。RB1遺伝子に変異があることで機能的なpRBが作られなくなると、網膜の特定の細胞が制御されずに分裂を続け、腫瘍が形成されると考えられています。
遺伝性の網膜芽細胞腫は常染色体優性（顕性）遺伝形式で子供に遺伝します。常染色体優性遺伝は1対2個ある遺伝子の１つに変異があれば発症するもので、両親のどちらかがRB1遺伝子に変異を持っていた場合、子どもがその遺伝子を受け継ぐ確率は50％です。もう少し詳しく説明すると、片方の親から受け継いだ１つのRB1遺伝子に変異があった場合、年齢を重ねるうちに、もう片方の元々変異のなかったRB1遺伝子にも変異が入り、網膜芽細胞腫が発症します。通常、この2番目の変異は小児期に、両目の細胞に発生します。
網膜芽細胞腫のごく一部は、RB1遺伝子を含む13番染色体の領域の欠失によって引き起こされることもわかっています。この場合、RB1遺伝子に加えて複数の遺伝子も欠けているため、患者さんは通常、知的障害、成長の遅れ、特徴的な顔立ち（突き出た眉毛、鼻梁の広い短い鼻、耳の異常など）が見られます。
一方、「どのような病気？」にもあるように、網膜芽細胞腫は約60％が非遺伝性とされています。この場合、生まれたときには2つのRB1遺伝子はともに変異がありませんが、その後、通常幼児期に、特定の網膜細胞のRB1遺伝子の両方に変異が起こり、発症します。非遺伝性の網膜芽細胞腫で片側性、単巣性の場合、子どもがその変異を受け継ぐリスクはとても低いとされています。
どのように診断されるの？
白色瞳孔、斜視、目の外見的な変化、視力の低下などによって、網膜芽細胞腫が疑われた場合、眼底検査が行われます。眼底検査で、特徴的な石灰化を伴う白い隆起が確認されれば、網膜芽細胞腫と診断されます。
もし典型的な眼底所見が見つからない場合や、眼底検査が十分にできない場合は、CTやMRIといった画像検査が行われます。
網膜芽細胞腫と診断された場合、上記の眼底検査や画像検査の結果などから、腫瘍が目の中にとどまっているか、目の外に広がっているか等、治療方針につながる病期分類が行われます。
また、この疾患が疑われた場合は、適切な治療ができる専門施設での診断・検査を速やかに受けることが重要となります。
どのような治療が行われるの？
網膜芽細胞腫の治療の第1の目標は、命を落とさないようにすることです。特に、遺伝性の場合は、治療によって将来的な二次がんのリスクを高めないよう、慎重に方針が決められます。腫瘍が眼球内に留まっている場合は、次に「視力や眼球をできるだけ残すこと」が目標となります。
治療の選択肢
1. 眼球摘出と術後の治療
腫瘍が進行しており、視機能の回復が難しい場合や、腫瘍が眼球の外へ広がる可能性がある場合、眼球摘出が第一の選択肢となります。摘出した眼球を詳しく検査し、必要に応じて化学療法（抗がん剤による治療）が行われます。
2. 眼球温存治療
眼球温存治療は、文字通り眼球と機能を残すための治療です。この治療は、腫瘍の進行度合いに応じて選択されます。眼球温存治療を選んでも、生存率に差がないという報告がある一方で、腫瘍が眼球の外に広がり、転移するリスクも伴います。そのため、治療のメリットとデメリットを十分に理解し、ご家族の同意のもとに行われます。
眼球温存治療の種類
- 放射線治療: 腫瘍を小さくするのに効果的ですが、遺伝性の場合、将来の二次がんや白内障などのリスクを高める可能性があるため、他の治療が難しい場合に選択されます。
- 全身化学療法: 抗がん剤の服用や注射で、初期治療として行われます。単独での治癒は難しいため、局所療法と組み合わせて行われます。
- 局所療法: 腫瘍がある部分に限定して行う治療で、レーザー治療や、温熱療法、凍結凝固療法などがあります。これらは、腫瘍が小さい場合に初期治療として選択されることもあります。
3. 眼球外に腫瘍が広がっている場合の治療
腫瘍が眼球の外に進展している場合は、まず転移の有無を調べます。治療は、腫瘍の摘出に加え、放射線治療や化学療法、またはその両方が併用されることが多く、遠隔転移がある場合には、より強力な化学療法も検討されます。
4. 二次がんの治療
遺伝性の網膜芽細胞腫の患者さんは、骨肉腫や松果体腫瘍といった二次がんのリスクがあります。治療には多くの場合、強力な化学療法や放射線治療が行われます。
どこで検査や治療が受けられるの？
日本で網膜芽細胞腫の診療を行っていることを公開している、主な施設は以下です。
※このほか、診療している医療機関がございましたら、お問合せフォームからご連絡頂けますと幸いです。
また、日本全国の「遺伝性腫瘍専門医」とその所属医療機関は、一般社団法人日本遺伝性腫瘍学会ウェブサイトの「遺伝性腫瘍専門医一覧」からご確認頂けます。
患者会について
網膜芽細胞腫の患者会で、ホームページを公開しているところは、以下です。
参考サイト
- 小児慢性特定疾病情報センター 網膜芽細胞腫
- MedlinePlus
- Genetic and Rare Diseases Information Center
- National Cancer InstituteRetinoblastoma-Patient Version
