SERPINA1遺伝子の点突然変異により肺疾患・肝疾患が引き起こされる
米国Wave Life Sciences社は、α1-アンチトリプシン欠乏症（AATD）を対象にRNA編集オリゴヌクレオチド治療薬候補「WVE-006」を評価する第1b／2a相RestorAATion-2試験について、作用機序を証明する肯定的なデータが得られたことを発表しました。同試験は現在進行中で、WVE-006はヒトに対する初めてのRNA編集治療薬候補です。
AATDは、SERPINA1遺伝子の変異によって正常なα1-アンチトリプシン（AAT）が作られないことで引き起こされる遺伝性疾患です。AATDは、多くの場合、SERPINA1遺伝子の塩基配列のうち、特定の場所にあるGがAに置き変わる点突然変異が原因となります。この突然変異はZアレルと呼ばれ、Zアレルが原因で作られた異常なAATは、肺を保護する機能を失い肺疾患の原因となるとともに、肝細胞内に凝集して肝疾患の原因にもなります。
現在、AATDの治療選択肢は、肺疾患に対しては正常なAATタンパク質を補充する週1回の補充療法のみとなっており、毎週の静脈内注入が必要です。肝疾患に対しては、肝移植以外の治療法はありません。
WVE-006は、A-to-IRNA編集オリゴヌクレオチドと呼ばれる、RNA編集の技術を用いた治療薬候補です。RNA編集とは、DNAから転写されたRNAの塩基配列を、変更したり削除したりする機構を利用した技術。体内に存在する酵素（ADAR）を利用して、変異したSERPINA1遺伝子から作られたmRNAに存在するZアレルを修正するように設計されています。修正されたmRNAからは、機能するAATタンパク質の生成が期待されます。また、WVE-006はAATDによる肺疾患・肝疾患の両方に対処するように設計されています。
正常なα1-アンチトリプシンタンパク質量の割合、全体の60％以上まで増加
RestorAATion-2試験では、Zアレルを2つ持っている（ホモ接合型ZZ）AATD患者さん2人において、WVE-006がそれぞれ1回皮下投与されました。その結果、血中においてすべてのAATタンパク質量が増加し、変異のない正常なAATタンパク質の割合は平均で60％以上を占めていました。また、ベースライン（治療前）からのこれらのタンパク質の増加は、投与3日目から57日目まで継続的に観察されました。
WVE-006の安全性プロファイルおよび忍容性は良好で、RestorAATion-2試験と、健康なボランティアによるRestorAATion-1試験（現在も進行中）において発生した有害事象は全て軽度から中等度であり、これまでに重篤な有害事象は報告されていません。
RestorAATion-2試験は現在も進行中で、同社は2025年に多用量データを報告予定、と述べています。（遺伝性疾患プラス編集部）
