アラジール症候群

遺伝性疾患プラス編集部

英名 Alagille syndrome
日本の患者数 200~300人程度と推定
発症頻度 3~7万人に1人と推定
国内臨床試験 実施中試験あり(詳細は、ぺージ下部 関連記事「臨床試験情報」)
子どもに遺伝するか 遺伝する(常染色体優性(顕性)遺伝形式)
発症年齢 乳幼児期に気付かれることが多い
性別 男女とも
主な症状 肝内胆管減少症による胆汁うっ滞、角膜ジストロフィー、成長障害、肝腫大、心室中隔欠損症など
原因遺伝子 JAG1、NOTCH2
治療 脂溶性ビタミンや中鎖脂肪酸(MCT)補充などの栄養療法、肝移植など
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どのような病気?

アラジール症候群は、生まれつき肝臓や心臓などさまざまな臓器に症状がある遺伝性疾患です。主に症状が現れるのは「肝臓」「心臓や血管」「目」「椎骨」「顔立ち」の5つですが、必ずしも5つ全てに症状が現れるというわけではありません。症状の種類や重症度は人によって異なり、同じ家族内でも気付かないほど軽いものから、移植が必要となる重篤な心臓病や肝臓病までさまざまです。経過に関しても同様です。5つ全てに異常が見られる場合は「完全型アラジール症候群」、肝臓を含めた3つの症状が見られる場合は「不完全型アラジール症候群」となります。また、アラジール症候群として報告されている中には、症状が条件に当てはまらなくても、アラジール症候群特有の遺伝子に変化が見られた場合も含まれています。

この病気は、通常、乳児期または小児期の早期に見つかります。「肝内胆管減少症」によって胆汁の流れが滞る「胆汁うっ滞」が原因で起こる黄疸により、乳児期に見つかるケースが多いとされています。肝内胆管減少症は、肝臓内の小さな胆管が通常よりも少ない状態です。心雑音など心臓の異常により見つかることもあります。まれに、腎臓病や、もやもや病など血管の病気で気付かれるケースもあります。胆汁うっ滞により、皮膚のかゆみや、皮膚へのコレステロールの沈着(黄色腫)、ビタミン吸収の障害による出血・骨折なども引き起こされる場合があります。特徴的な顔立ちは、幼児期に入ってから目立ってきます。発達の遅れや成長障害、性腺機能不全、消化管の異常が見られる場合もあります。

アラジール症候群で見られる症状

99~80%で見られる症状

胆汁うっ滞、角膜ジストロフィー、成長障害、肝腫大、肝内胆管減少症、心室中隔欠損症

79~30%で見られる症状

蝶形椎、粗な顔立ち(顔の細かい構造がはっきりとしない)、額が出っ張っている、子宮内胎児発育遅延、長い鼻、とがったあご、突き出た耳、丸い顔、二分脊椎症、皮膚の毛細血管拡張症、椎体分節異常

29~5%で見られる症状

瞳孔の異常、肋骨の異常、尿管の異常、心房中隔欠損症、短頭、小指の斜指症、停留精巣、くぼんだ目、思春期遅発症、骨格発達の遅延、下向きの眼瞼裂、平坦な顔、両眼隔離症、高血圧、尺骨の形成不全、軽度の知的障害、円錐角膜、小顎症、ネフローゼ症候群、末梢肺動脈狭窄、腎形成不全、指の末節骨短小、短い人中、限局性学習障害、斜視

4~1%で見られる症状

重複腎孟尿管、巣状分節性糸球体硬化症、肝不全、腎動脈狭窄、腎異形成、尿細管性アシドーシス、ステージ5の慢性腎不全、膀胱尿管逆流症

割合は示されていないが見られる症状

前房奇形(目の異常)、反射消失、アクセンフェルトの異常(目の異常)、帯状角膜変性、広い額、白内障、網脈絡膜萎縮、肝硬変、大動脈縮窄症、低い鼻梁、肝トランスアミナーゼの上昇、膵外分泌機能不全、半脊椎、肝細胞がん、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、大耳症、小角膜、多発性髄質小嚢胞腎、近視、甲状腺乳頭がん、色素性網膜症、後部胎生環(目の異常)、長期にわたる新生児黄疸、脳卒中、ファロー四徴症、三角形の顔、眼瞼裂

 

肝臓の症状(胆汁うっ滞)、心臓の症状、腎臓の症状、脳血管の症状(もやもや病など)は、生活の質や命に関わる場合があります。胆汁うっ滞は1歳頃までに軽快することも多いですが、約3分の1の人は肝硬変となり、その半数は成人するまでに肝移植が必要になります。まれに肝細胞がんができることもあるため、肝臓の症状が落ち着いている人も、定期的な受診が必要です。心臓の症状に対しては、その人にとって適切なタイミングでカテーテル治療や外科手術を受ける必要があります。しかし、命に関わる肝臓や心臓の症状は、肝移植や心臓の手術で救命できるようになってきています。腎臓の症状は、人によっては腎移植が必要な場合もあります。血管の症状は、脳だけでなく腎臓などにも生じる場合があるため、大人になってもしっかりと検査を受けていくのが望ましいとされています。

アラジール症候群の人は、不妊であったり、流産したりする場合が多いとされていますが、最近では妊娠分娩に成功したという報告もあります。

日本にアラジール症候群の患者さんは200~300人いると推定されています。男女で発症のしやすさに違いはなく、特定の地域でこの病気が多いということもありません。世界的には3~7万人に1人がアラジール症候群を発症すると推定されています。ただし、症状が軽いなどの理由により診断されていない人もたくさんいると考えられており、実際にはもっと多い可能性があります。

アラジール症候群は、国の指定難病対象疾患(指定難病297)、および、小児慢性特定疾病の対象疾患です。

何の遺伝子が原因となるの?

アラジール症候群の原因遺伝子として、「JAG1」「NOTCH2」という2つの遺伝子が見つかっています。

JAG1遺伝子は、20番染色体の20p12.2という位置に存在しており、「Jagged-1」というタンパク質の設計図となる遺伝子です。NOTCH2遺伝子は、1番染色体の1p12という位置に存在しており、Notch2受容体というタンパク質の設計図となる遺伝子です。

Jagged-1もNotch2受容体も、特定の細胞の膜に存在するタンパク質です。Jagged-1は、隣の細胞にあるNotch2受容体と、鍵と鍵穴のようにピッタリくっつきます。この2つのタンパク質がお互いにくっつくと、細胞の機能に関連する一連のシグナル伝達反応(Notchシグナル伝達)が起こります。Notchシグナル伝達は、受精卵から赤ちゃんになるまでの「発生」と呼ばれる段階で、体の構造を構築するために細胞がどう使われるかというところに影響するものです。アラジール症候群の発症につながる、JAG1遺伝子やNOTCH2遺伝子の変異は、Notchシグナル伝達経路が正常に働かなくなるような変異で、その結果、特に胆管、心臓、脊柱、顔立ちに影響が現れている可能性があると考えられています。しかし、詳細はまだ解明されていません。

45 アラジール症候群 Notchシグナル

JAG1遺伝子に変異がある場合は「アラジール症候群1型」、NOTCH2遺伝子の場合は「アラジール症候群2型」と、区別されています。しかし、アラジール症候群の特徴を満たす人全員にどちらかの変異が必ず見つかるというわけではありません。また、これらの遺伝子に変異があっても、軽症で不自由なく生活している人もいます。

両親のどちらかがJAG1遺伝子もしくはNOTCH2遺伝子にアラジール症候群の原因となる変異を持っていた場合、子どもがその遺伝子を受け継ぐ確率は50%です。アラジール症候群1型と2型は、基本的に常染色体優性(顕性)遺伝形式で遺伝するとされていますが、変異があっても軽症や無症状の人もいます。そのため、遺伝子を受け継げば必ず発症するものではなく、無症状の保因者となることもあります。

Autosomal Dominant Inheritance 2 Logo
常染色体優性(顕性)遺伝形式

 

米国国立医学図書館が運営する医療情報サイト「MedlinePlus」によると、アラジール症状群の約30~50%は、両親のどちらかがアラジール症候群で、その遺伝子変異を受け継いだことにより発症しています。この他に、血のつながった家系内にアラジール症候群の病歴がなく、両親ともにアラジール症候群ではない場合でも、生まれてくる過程で原因遺伝子に変異が起きて、アラジール症候群になるケースがあります。

どのように診断されるの?

アラジール症候群には、医師がアラジール症候群と診断するための「診断基準」があります。したがって、病院へ行き、必要な問診や検査を受けた後、主治医の先生がそれらの結果を診断基準に照らし合わせ、結果的にアラジール症候群かそうでないかの診断をすることになります。

具体的には、「胆汁うっ滞」「心血管系の異常(末梢性肺動脈狭窄が最も特徴的所見)」「骨格の異常(蝶形椎体が特徴的所見)」「眼球の異常(後部胎生環が特徴的所見)」「特徴的な顔立ち」の5つの症状・所見のうちの3つ以上が当てはまり、肝臓の病理検査で小葉間胆管の減少が認められた場合に、アラジール症候群の典型例と診断されます。

上記5つの症状・所見のうちの1つに当てはまる、または腎臓、脳血管、膵臓などにアラジール症候群に特徴的な症状がみられる場合で、血のつながった家系内にアラジール症候群と診断された人がおり、常染色体優性(顕性)遺伝形式に矛盾しない遺伝の仕方をしている、または遺伝子を検査してJAG1遺伝子もしくはNOTCH2遺伝子に変異があるとわかった場合、アラジール症候群の非典型例、もしくは原因遺伝子の変異を持っているけれども軽症や無症状である(変異アリルを有するが症状の乏しい不完全浸透例)と診断されます。

どのような治療が行われるの?

今のところ、アラジール症候群を根本的に、つまり、遺伝子から治すような治療法は見つかっていません。そのため、それぞれの症状に合わせた治療が、長期的に行われていきます。

胆汁うっ滞がある場合、脂溶性ビタミンの吸収が悪くなることでいろいろな問題が起こるため、脂溶性ビタミンを長期的に内服します。特にビタミンKが不足すると出血しやすくなり、脳出血を起こして命に関わったり後遺症が残ったりする危険があるため、ビタミンKを内服します。急を要する場合には点滴が行われます。胆汁の流れを促す利胆剤や、胆汁うっ滞によるかゆみを軽減する薬も内服します。赤ちゃんの場合、胆汁がないと脂質の吸収が悪く成長障害につながるため、特殊なミルク(中鎖脂肪酸(MCT)の豊富なミルク)を使用することもあります。かゆみに対しては、陰イオン交換樹脂や脂質降下薬を内服する場合もあります。

胆汁うっ滞が続いて肝硬変になってしまった場合は、肝移植が行われることがあります。また、著しいかゆみ、成長障害、骨折を繰り返すなど、生活の質(QOL)の著しい低下がみられた場合にも、肝移植が行われることがあります。胆汁のスムーズな流れを促すために、部分胆汁瘻(ぶぶんたんじゅうろう)という外科手術も試みられており、良好な成績が報告されてきています。

心臓病の経過も人によりさまざまですが、重症の場合、本人の状態により適切なタイミングでカテーテル治療や外科手術が行われます。重症の腎臓病に対しては、透析や腎移植などが必要になる可能性があります。重症な場合でも、肝移植や心臓の手術で命を落とさないことが可能になってきています。

日常生活において、乳児期には、体重の増加がきちんとみられるか、発達が順調かどうかを確認することが重要です。病態に合わせて、食事内容や水分・塩分に気をつけます。心臓病がある場合には、運動が制限される場合もあります。成人後は、肝臓に負担がかかるアルコールの過度な摂取は控えることが望ましいとされています。また、動脈硬化の原因となる喫煙も避けたほうが良いとされています。症状は個人差が大きく、重症度や時期によっても対応が変わってきます。そのため、常に主治医の説明や指示をしっかりと受けていきます。

どこで検査や治療が受けられるの?

患者会について

アラジール症候群の患者会で、ホームページを公開しているところは、以下です。

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参考サイト

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