結節性硬化症

遺伝性疾患プラス編集部

結節性硬化症の臨床試験情報
英名 Tuberous sclerosis complex
別名 ボーンビル病、プリングル病、エピロイアなど
日本の患者数 約1万人(令和4年度末現在特定医療費(指定難病)受給者証所持者数1,017人)
国内臨床試験 実施中試験あり(詳細は、ぺージ下部 関連記事「臨床試験情報」)
子どもに遺伝するか 遺伝する(常染色体優性(顕性)遺伝)
発症年齢 生まれつきの場合が多い(ただし個人差が大きい)
性別 男女とも
主な症状 てんかん、皮膚病変、心病変、脳病変、腎病変、肺病変など年齢によって多岐にわたる
原因遺伝子 TSC1遺伝子、TSC2遺伝子
治療 mTOR阻害薬、対症療法など
もっと見る

どのような病気?

結節性硬化症は、体のいろいろな部分に良性の腫瘍(過誤腫)や病変(過誤組織)ができるという特徴を持つ遺伝性疾患で、指定難病対象疾病です(指定難病158)。過誤腫や過誤組織は、皮膚、脳、腎臓、肺、骨などの臓器にできます。症状は人によって異なりますが、患者さんのほぼ全員に共通して、皮膚にあざのような斑点や隆起/肥厚した部分がみられ、爪の下側が厚くなるなどの皮膚異常が現れます。小児期には、「顔面血管線維腫」と呼ばれる顔の腫瘍も多くみられます。

体に影響を及ぼす症状は、年齢によって異なります。新生児期には心臓の腫瘍、乳児期にはてんかん発作や知的障害、学童期からは顔面血管線維腫が問題になることが多くあります。女性の場合は20〜40歳頃、に肺のリンパ脈管平滑筋腫症(LAM)が問題になることがあります。

一般的に、結節性硬化症が脳に影響を及ぼすと、てんかん発作、多動性、攻撃性など行動上の問題や、知的障害、学習上の問題を引き起こします。子どもでは、自閉症など、コミュニケーションに影響する発達障害が現れることもあります。小児期に知的障害を軽くすることが、生涯にわたって重要な課題とされています。知的障害は、この病気の6割程度の人が起こすといわれていますが、近年、軽症例が増加し、頻度が減ってきていると想定されています。てんかんは、発病が早い、もしくはコントロールが難しい人ほど、知的障害が重症化する傾向があります。脳腫瘍ができた場合には、命にかかわる合併症を引き起こす可能性があります。

そのほかに小児期で命にかかわるのは、新生児期の心臓横紋筋腫による心不全、知的障害やてんかんに関連した事故死などです。成人期では、腎臓の血管平滑筋脂肪腫の出血が命に関わります。腎腫瘍もしばしばみられますが、腫瘍が大きくなると腎臓の機能障害を起こす可能性があり、場合によっては命にも関わります。女性の患者さんでは、肺のLAMが命に関わることがあります。

多くの人にみられる症状

てんかん 患者さんの8割近くでおこり、治療の必要な症状です。乳児早期には点頭てんかん(頭をカクンとたれるタイプ)、それ以降には複雑部分発作(意識がなくなり、手足の一部がけいれんするタイプ)が多くみられます。脳をMRIやCTで調べると、多くの患者さんの脳の表面には、「皮質結節」と呼ばれる部分があり、これがてんかんの原因になっている場合もあります。
心臓の症状 新生児で、心筋肥大や不整脈、心不全などを起こすことがあります。これは心臓にできた腫瘍が原因で、小児患者さんの60%以上に認められるとの報告がありますが、年齢とともに徐々に小さくなり、自然に消えます。腫瘍が心臓の血液の流れを邪魔して心不全を起こさない限り、手術は必要とされません。
皮膚の白いあざ(白斑) ほとんどの患者さんで、生まれた直後から白斑がみられます。日焼けをするとこの部分が白く残ります。木の葉状の形が特徴的ですが、細かい紙吹雪のようにたくさんの小さな白斑ができるなど、いろいろな形があり得ます。髪の毛のところに白斑ができると、髪の色が薄くなったり、白髪になったりすることもあります。
顔面血管線維腫 早ければ2歳ころから頬に赤い糸くず様のしみが現れ、幼稚園や小学校に上がる頃から頬や下あごに赤みをおびた数ミリの盛り上がったもの(血管線維腫)ができてきます。目立つほど赤くないもの、大きめで平たいもの、やや黒っぽい球形のものができることもあり、これらの数は徐々に増えていきます。
爪の周りの腫瘍 20歳頃から、手や足の爪の周りに固い腫瘍ができてくることがあります。手より足の爪に多くみられ、徐々に大きくなり、増えてきます。初期は爪が線状にへこむこともあります。
腰などの皮膚にできる腫瘍 思春期頃から、腰にでこぼこの盛り上がりができて、徐々に大きくなっていくことがあります。早ければ幼児期から、皮膚に小さな固い「いぼ」のようなものができてくることもあります。腰によくできますが、胴体を中心にどこにでもできる可能性があります。
腎臓の病変 子どもでも起こりますが、成人以上の患者さんで、高頻度に認められます。腎臓に、嚢腫(のうしゅ、液体の入った空洞)や、血管筋脂肪腫(血管や筋肉や脂肪成分の多い腫瘍)が、見つかることがあります。嚢腫は大きくなると、腎機能障害や高血圧の原因になることがあります。血管筋脂肪腫は、特に若い人では急速に大きくなる場合があります。血管筋脂肪腫は激痛を伴う出血をおこすことがあり、出血が大量の場合は出血性ショックを起こす場合があります。

 

一部の人にみられる症状

脳の腫瘍 幼児期から10歳くらいに、「上衣下巨細胞性星細胞腫(SEGA)」という良性の腫瘍が脳にできることがあります。比較的ゆっくり大きくなり、ある大きさ以上にならない時もあります。急速に大きくなり、脳を圧迫して症状が出るなどした場合には、治療が必要になります。
網膜の腫瘍  目の奥の「網膜」という光を感じる部分に、小さな腫瘍ができることがあります。この腫瘍自体は多くの患者さんでみられますが、ごく一部の人ではこの腫瘍が大きくなり、失明することがあります。
肺の症状 肺にLAMができることがあります。LAMは20~40歳の女性に多く認められます。息切れや血痰、気胸などの症状がありますが、初期には症状がほとんどなく、精密検査などで初めて気づかれるケースも多くあります。以前は予後不良となる人が多かったのですが、今はLAMが見つかった人のうち、予後不良はわずかで、治療が必要でない患者さんも多くいます。妊娠で悪化することがあります。進行すると、呼吸不全で命に関わる場合があります。その他、男女差がない肺の症状として、「多発性小結節性肺細胞過形成(MMPH)」がみられることもあります。
その他の病変 子宮筋腫や卵巣嚢腫などもみられます。子宮筋腫の中には「ピーコーマ」(PEComa)という病気が隠れている場合もあります。その他、甲状腺、骨、消化管、肝臓、血管などの臓器にもさまざまな病変がみられることがあります。

結節性硬化症は、人種や性別に関係なく、1万人に1人程度いることが、これまでの調査によりわかっています。症状が軽いため病院を訪れなかったなどの理由で、病院で診断を受けなかった人も含めると、6,000人に1人程度と推定されています。日本の患者さんは、約1万人程度と考えられています。

何の遺伝子が原因となるの?

結節性硬化症の原因遺伝子として、TSC1遺伝子とTSC2遺伝子の2つが見つかっています。TSC1遺伝子は「ハマルチン」、TSC2遺伝子は「チュベリン」というタンパク質の設計図となる遺伝子で、それぞれ9番染色体、16番染色体と、離れた位置に存在しています。ハマルチンとチュベリンは、一緒に働くことで腫瘍抑制因子として機能し、細胞の増殖や分裂が速すぎたり、適切でないタイミングで分裂が始まったりするのを防いでいます。

結節性硬化症の人は、TSC1遺伝子またはTSC2遺伝子に変異をもっているため、機能的なハマルチンまたはチュベリンが作られない状態になっています。ハマルチンとチュベリンは、共同でmTORという物質の働きを抑えているのですが、変異によりmTORを抑える力が弱くなり、これによりmTORの働きが強くなり過ぎることで、結節性硬化症のさまざまな症状が出ると考えられています。

結節性硬化症は常染色体優性(顕性)という遺伝形式で親から子へ遺伝します。これは、両親が2つずつセットでもつTSC1またはTSC2遺伝子で、セットの1つに変異があり結節性硬化症を発症していた場合、変異した遺伝子を子どもが受け継ぎ発症する確率は50%ということを意味します。親から変異した遺伝子を受け継ぐ(家族歴がある)患者さんは、全体の約3分の1で、あとの3分の2は、親の精子または卵子の遺伝子に突然変異がおこったことが原因で、子どもで新たに発症します(孤発例といいます)。孤発例は、TSC2遺伝子変異である例が多くみられます。TSC1遺伝子の変異は、家族歴のある結節性硬化症でより一般的にみられます。

Autosomal Dominant Inheritance

どのように診断されるの?

結節性硬化症には、医師が結節性硬化症と診断するための「診断基準」があります。したがって、病院へ行き、必要な問診や検査を受けた後、主治医の先生がそれらの結果を診断基準に照らし合わせ、結果的に結節性硬化症かそうでないかの診断をすることになります。

確定診断のために最も確実とされるのが、遺伝子検査です。病変していない部分の組織で遺伝子検査を行い、TSC1遺伝子またはTSC2遺伝子に、病気の原因となるような変異が見つかった場合、結節性硬化症と確定診断されます。ただ、全ての結節性硬化症患者さんで、これらの遺伝子変異が必ず見つかるわけではなく、遺伝子検査の結果10~25%は病気の原因といえる変異が同定されません。また、必ずしも病気の原因になるとは言い切れない変異がTSC1遺伝子またはTSC2遺伝子に見つかっても、確定診断のためには不十分となります。

遺伝子検査を受けない場合、もしくは遺伝子検査の結果、病気の原因となる変異が見つからなかった場合には、下記の大症状が2つ、もしくは大症状が1つと小症状が2つ以上見つかった場合に、結節性硬化症と診断されます。大症状が1つのみ、もしくは小症状が2つ以上認められる場合には、結節性硬化症の疑いとなります。

大症状
1脱色素斑(長径5mm以上の白班3個以上)
2顔面血管線維腫(3個以上)または前額線維性局面
3爪線維腫(2個以上)
4シャグリンパッチ(皮膚の盛り上がり)
5多発性網膜過誤腫
6大脳皮質の異形成(大脳皮質結節、放射状大脳白質神経細胞移動線を含める)
7上衣下結節
8上衣下巨細胞性星細胞腫(SEGA)
9心横紋筋腫
10肺リンパ脈管筋腫症(LAM)※
11血管筋脂肪腫(2個以上)※
※LAMと腎血管筋脂肪腫が両方見られ、その他の大症状がない場合は、確定診断の臨床的診断基準を満たさない。
小症状
1金平糖様白斑
2歯エナメル質に生じる窪み(3個以上)
3口腔内線維腫(2個以上)
4網膜無色素斑
5多発性腎嚢胞
6腎以外の過誤腫

結節性硬化症は、子どものうちに小児科で診断される患者さんが最も多くなっており、その他には皮膚科、精神科、神経内科、泌尿器科などで診断されます。小児科で診断される患者さんは、てんかん発作や知的発達の遅れがある場合も多く、支援施設に入所・通園する子どもたちの中に結節性硬化症の患者さんがしばしばみられます。一方、皮膚科や泌尿器科、呼吸器内科で診断された患者さんは、てんかん発作や知的障害のない人も多くいます。最近では、妊娠中の超音波検査により、胎児に見つかった心臓腫瘍から診断されるケースも増えてきています。

どのような治療が行われるの?

今のところ結節性硬化症を根本的に、つまり、遺伝子から治すような治療法は見つかっていません。しかし、てんかん、脳腫瘍(SEGA)、腎臓腫瘍(血管筋脂肪腫)など、「結節性硬化症の複数の症状に対して効果的な薬」として、エベロリムス(製品名:アフィニトール)が国内で認可されており、使用されています。この薬は、遺伝子変異により抑えきれなくなっていたmTORの働きを抑えることで、効果を発揮する薬です。

その他、その時期の、それぞれの患者さんで現れた症状に対する治療(対症療法)を受けることになります。年齢や人により、現れる症状や程度はさまざまなため、その時に応じた診療科の専門医たちが連携して治療にあたることになります。

例えばてんかんであれば、特に、結節性硬化症の点頭てんかんには「ビガバトリン」(製品名:サブリル)が有効だと知られています。その他、さまざまな種類のてんかん治療薬の中から、その人に合った薬が処方されます。いろいろな薬を何年もかけて試してもてんかんの治療効果が得られず、脳の中の結節が発作の原因と確認された場合には、その部分を手術で切除することもあります。腎臓の血管筋脂肪腫は、ある程度の大きさまでで出血の危険が高いときには、腫瘍につながる血管を詰めて栄養を遮断し、腫瘍を小さくする治療を行うことがあります。顔の血管線維腫や爪の周りの腫瘍は、しばしば日常生活や美容上の問題になり、そうした場合には皮膚科で治療を受けることができます。肺のLAMに対しては、ホルモンの治療や、シロリムス(製品名:ラパリムス) という薬での治療などがありますが、重症では肺移植となる場合もあります。LAMの患者さんは、妊娠や出産の際に、必ず主治医にLAMがあることを伝え、設備の整った 病院選びの相談をして下さい。ピルなどの避妊薬を使う場合にも、主治医に相談してください。

どこで検査や治療が受けられるの?

日本で結節性硬化症の診療を行っていることを公開している、主な施設は以下です。

※このほか、診療している医療機関がございましたら、お問合せフォームからご連絡頂けますと幸いです。

患者会について

結節性硬化症の患者会で、ホームページを公開しているところは、以下です。

 

参考サイト

結節性硬化症の関連記事

クリエイティブ・コモンズ・ライセンス

このページ内の画像は、クリエイティブ・コモンズ 表示 - 非営利 - 改変禁止 4.0 国際 ライセンスの下に提供されています。
こちらのページから遺伝に関する説明図を一括でダウンロードすることも可能です。