ALSの細胞ではタンパク質の異常な凝集体が現れる
新潟大学の研究グループは、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の原因遺伝子から作られるTDP-43タンパク質の分解を促すメカニズムを発見したことを発表しました。
ALSは、運動神経細胞の細胞死によって運動機能の低下が起こる神経変性疾患です。ALSの主な原因遺伝子としてTDP-43が知られています。TDP-43から作られるタンパク質は通常、細胞の核内に存在しています。細胞にストレスがかかると、TDP-43タンパク質は細胞質に移動し、その後分解されます。その過程では、まずTDP-43タンパク質がRNAと結合してストレス顆粒と呼ばれる複合体に含まれる状態になり、次いでアグリソームと呼ばれる構造体に含まれる状態に移行します。最終的には、オートファジーと呼ばれる仕組みによって分解されます。
一方で、ALSではこのような分解がうまくいかず、TDP-43から作られるタンパク質が細胞質内で異常な凝集体を作ることが問題になります。結果として、神経細胞の細胞死が誘導され、ALSの発症につながると考えられています。TDP-43の凝集体が形成される仕組みはよくわかっていませんでした。
異常な凝集体の分解につながる変化を特定
今回、研究グループは、TDP-43タンパク質に結合して、その分解を促すUSP10タンパク質とG3BP1タンパク質という2種類のタンパク質を発見しました。TDP-43タンパク質はこれら2種類のタンパク質に結合することで、ストレス顆粒、アグリソームへと移り分解されることがわかりました。
一方で、TDP-43の変異体ではRNAに結合できなくなる変化が起こります。すると、USP10とG3BP1に結合できなくなっていました。この場合、細胞質でUSP10を含まないTDP-43タンパク質の凝集体が出現しました。なお、従来ALSにおいてはTDP-43タンパク質のRNAへの結合能力が低下することが報告されていました。
今回の結果を踏まえて、研究グループは、ALSではTDP-43タンパク質のRNA結合能力が低下することで、USP10とG3BP1への結合ができなくなると説明しています。結果としてTDP-43の凝集体が形成されて、ALS発症につながると考えられました。逆に言えば、TDP-43へのUSP10の結合を促すことができれば、凝集体の出現を防ぐことができる可能性が考えられます。
そこで研究グループは、USP10を活性化する薬剤の開発を進めており、今後、病原性タンパク質の凝集を防ぐ薬剤の登場が実現する可能性もありそうです。（遺伝性疾患プラス編集部、協力：ステラ・メディックス）
