低ホスファターゼ症

低ホスファターゼ症の臨床試験情報

英名	Hypophosphatasia
別名	低フォスファターゼ症、遺伝性低ホスファタジア
日本の患者数	約100～200人（令和4年度末現在特定医療費（指定難病）受給者証所持者数40人）
国内臨床試験	実施中試験あり（詳細は、ぺージ下部　関連記事「臨床試験情報」）
子どもに遺伝するか	遺伝する（ほとんどが常染色体劣性（潜性）遺伝、一部は常染色体優性（顕性）遺伝）
発症年齢	出生前から成人までさまざま
性別	男女とも
主な症状	骨や歯が弱くなる、など
原因遺伝子	ALPL遺伝子
治療	酵素補充療法、対症療法

どのような病気？

低ホスファターゼ症は、「組織非特異的アルカリホスファターゼ（TNSALP）」という酵素が体内で正常にはたらかないことにより、骨や歯が弱くなるのが特徴的な、遺伝性疾患です。「組織非特異的」というのは、いろいろな組織に幅広く存在しているという意味ですが、TNSALPは、特に骨、歯、肝臓、腎臓、血液で活性がみられます。

「ホスファターゼ」とは、物質から「リン酸」を含む部分を取り出すはたらきをする酵素の総称です。TNSALPは、骨や歯が作られる過程で、「無機ピロリン酸」を分解して「リン酸」を取り出します。このリン酸とカルシウムが結合して骨や歯に沈着すると、強くて硬い骨や、硬いものを噛み砕ける歯など、正常な状態に発達します（これを石灰化といいます）。低ホスファターゼ症の人は、TNSALPがうまくはたらかない、または完全にはたらかなくなっているため、骨や歯を硬くする「石灰化」が正常に起こらず、病気を発症します。無機ピロリン酸が分解されずに蓄積することが、石灰化を妨げているとの研究報告もあります。

低ホスファターゼ症は、お母さんのおなかの中にいるうちから発症する人もいれば、成人になってから発症する人もおり、発症年齢はさまざまです。乳歯が通常より早く（5歳までに）抜け始める人も多く、この場合、抜けた乳歯には、歯根が残っているという特徴がみられます。治療をしなかった場合、生存が難しいほど重症の人から、ほとんど症状のない人まで、重症度もさまざまです。こうした発症時期や、重症度により、6つの病型に分類されています。

低ホスファターゼ症の6つの病型と特徴

病型	遺伝形式	特徴
周産期重症型	常染色体劣性（潜性）遺伝	妊娠22週から出生後7日未満までの期間（周産期）に発症が確認される、最も重症な病型。出生時に手足が短い、頭囲が相対的に大きい、胸郭が狭くなり呼吸障害を起こす、などがみられる。X線検査をすると、全身の骨が低石灰化を起こしている、長管骨（手足の細長い形の骨）が変形している、などがみられる。
周産期軽症型	常染色体劣性（潜性）遺伝または常染色体優性（顕性）遺伝	骨の変形などから胎児期に低ホスファターゼ症と診断された人のうち、骨の石灰化が良好におきており、経過が良好な病型。日本人では、ALPL遺伝子変異のうち「F310L」という変異との関連が指摘されている。
乳児型	多くは常染色体劣性（潜性）遺伝	生後6か月までに発症する。乳児期に死亡する場合もある経過が不良な病型。頭蓋骨の隙間が早くくっついてしまう「頭蓋骨縫合早期癒合症」、低石灰化、幼児くる病、高カルシウム尿症、哺乳不良、体重増加不良などがみられる。
小児型	常染色体劣性（潜性）遺伝または常染色体優性（顕性）遺伝	小児期に発症し、重症度はさまざま。乳歯が早期（4歳くらいまで）に抜け落ちるのが特徴。低身長、骨格異常、骨痛、病的な骨折などがみられる。
成人型	常染色体劣性（潜性）遺伝または常染色体優性（顕性）遺伝	成人期（おもに中年期）になってから発症。病的に骨折しやすい、骨や関節が痛む、永久歯が抜けやすい、などの特徴がある。
歯限局型	常染色体劣性（潜性）遺伝または常染色体優性（顕性）遺伝	歯に限局して症状がみられる。乳歯が早期に抜け落ちる、歯の土台となる骨（歯槽骨）が喪失している、などがみられる。

その他、骨の石灰化が妨げられている結果カルシウムが血中に多く存在し、高カルシウム血症／尿症や、腎結石がみられる人や、TNSALPの、ビタミンB6を正しく使えるようにするためのはたらきが妨げられるために、脳がビタミンB6欠乏状態となり、けいれんを起こす人などもいます。

この病気の人が生まれる頻度は、15万人に1人程度とされ、重症で命を落とす人もいることから、患者さんの数は国内に100~200人程度と推定されてきました。しかし、有効な薬が開発され2015年に承認されたことにより、これまで命を落としていた人も救えるようになりました。そのため、患者さんの数は、少しずつ増えていると考えられています。低ホスファターゼ症は、小児慢性特定疾病、および、指定難病対象疾病です（指定難病172）。

何の遺伝子が原因となるの？

低ホスファターゼ症の人は、「ALPL遺伝子」に異常があることがわかっています。ALPL遺伝子は、「組織非特異的アルカリホスファターゼ（TNSALP）」の設計図となる遺伝子です。この遺伝子は、第1染色体の短腕の、1p36.12という位置に存在しており、男女差などは病気のなりやすさに影響しません。

低ホスファターゼ症の人では、ALPL遺伝子のどの部分が変異しているのかというと、これは人によってさまざまで、約300箇所も確認されています。これらの変異のほとんどは、TNSALPを構成するアミノ酸の1つを変化させるような変異です。その他、TNSALPの構造を大きく変化させるような変異もあります。変異により、TNSALPのはたらきがどの程度弱まるかが、重症度に関与していると考えられています。つまり、TNSALPが全くはたらかないような変異は重症になり、はたらきを弱める程度の変異は、軽症になると考えられています。しかし、これらの多くの変異と重症度の関連性は、まだ完全には解明されていません。

この病気は親から子へ遺伝しますが、遺伝のしかた（遺伝形式）は、「常染色体劣性（潜性）遺伝」または「常染色体優性（顕性）遺伝」です。それぞれの病型における遺伝形式は、前述の表のとおりです。

常染色体劣性（潜性）遺伝の場合、たまたま両親ともに、1人あたり2つセットでもつALPL遺伝子の片方（1つ）が変異しているけれども無症状、という人で、その子どもが親から1つずつ変異した遺伝子を受け継ぎ、2つとも変異した状態になった場合に発症します。常染色体優性（顕性）遺伝の場合は、2つもつALPL遺伝子の1つに変異があれば発症します。

Autosomal Recessive Inheritance

Autosomal Dominant Inheritance

どのように診断されるの？

低ホスファターゼ症には、医師が低ホスファターゼ症と診断するための「診断基準」があります。したがって、病院へ行き、必要な問診や検査を受けた後、主治医の先生がそれらの結果を診断基準に照らし合わせ、結果的に低ホスファターゼ症かそうでないかの診断をすることになります。具体的には、X線検査で骨の石灰化障害がみられた、または乳歯が4歳未満で抜け落ちた、という症状（主症状）の片方あるいは両方がみられ、血液検査でアルカリホスファターゼ（ALP）の値が低かった場合（正常値は年齢によって異なる）には、低ホスファターゼ症の疑いとなり、ALPL遺伝子の遺伝子検査を受けて変異があれば確定診断となります。

その他、参考症状として、ビタミンB6依存性けいれん、手足の短縮や変形が挙げられ、参考検査所見として、尿中ホスフォエタノールアミンの上昇、血清ピロリン酸値の上昇、乳児における高カルシウム血症が挙げられます。また、参考所見として、家族歴や、両親の血清ALP値の低下も挙げられます。

重症度分類は、食事・栄養、呼吸のそれぞれの評価スケールに基づいてなされます。

どのような治療が行われるの？

以前は、根本的な治療法がなく、症状を緩和する「対症療法」しかありませんでした。対症療法では、呼吸が十分にできない人が人工呼吸器を使ったり、骨が痛い人は痛み止めを使ったりします。また、重症型でけいれんを起こす人には、ビタミンB6が投与されたり、乳児型でしばしばみられる高カルシウム血症には、低カルシウムミルクが使用されたりします。

2015年に、ALPを注射で体内に補充する「酵素補充療法」が日本でも承認され、根本的な治療法として使えるようになりました。特に、重症の患者さんでは、酵素補充療法が使用されます。酵素補充療法が行われるようになったことで、救われる命が増えることが期待されています。

また、骨髄の幹細胞を移植する、細胞療法の臨床試験が、国内で複数進められています。幹細胞は、さまざまな組織に分化可能な細胞で、骨髄などヒトの体に多数存在しています。これを移植することでALPを作る細胞を定着させて、骨の形成を正常にしていくことが狙いの治療法です。酵素補充療法のように定期的に注射を行う必要が無い、根本的な治療法として注目されています。

遺伝子治療については、まだ動物実験で検討が行われている段階です。

ALPは、一般的に成長とともに必要性が減っていきます。そのため、軽症の人では自然に症状が改善する場合もあります。

日常生活では、症状がほとんどないという人も、骨折や歯周病などを起こしやすい可能性があるので、定期的に診察を受けて、骨の痛みや歯の健康などに注意します。