ミトコンドリア病

英名	Mitochondrial disease
日本の患者数	7,000人に1人程度（令和4年度末現在特定医療費（指定難病）受給者証所持者数1,630人）
子どもに遺伝するか	遺伝する（さまざまな遺伝形式、ミトコンドリアDNAの場合は母系遺伝）
発症年齢	子どもから成人まで、さまざま
性別	男女とも
主な症状	神経症状を含めたさまざまな症状
原因遺伝子	ミトコンドリアのはたらきに関わるさまざまな遺伝子（核遺伝子+ミトコンドリア遺伝子）
治療	対症療法、栄養素・ビタミン等の補充療法など

どのような病気？

人間を構成する細胞の中には、核や小胞体、ゴルジ体などの「細胞内小器官」があり、それぞれの役割を担っています。「ミトコンドリア」とは、細胞内小器官のひとつで、摂取した食べ物をもとに、体内の細胞が利用できる「ATP」という形でエネルギーを取り出す重要なはたらきを持っています。ミトコンドリアの中でATPを取り出す場は、「呼吸鎖複合体」と呼ばれ、ここでは数多くの酵素がエネルギーの取り出しやため込みに携わっています。1つの細胞当たり、ミトコンドリアは数百個存在します。

この、ミトコンドリアのはたらきが低下して起きる病気を総称して「ミトコンドリア病」と言います。多くの場合、遺伝子の変異により呼吸鎖複合体ではたらく酵素が異常になり、必要なエネルギーを取り出したりため込んだりできなくなります。遺伝子の変異ではなく、薬の副作用などで二次的にミトコンドリアのはたらきが低下して発症するミトコンドリア病もあります。

ミトコンドリアのはたらきが低下することにより、細胞の活動が低下したり、細胞が消滅したりします。これは、どんな細胞にも起こり得るため、ミトコンドリア病ではさまざまな症状が出ます。例えば、脳の神経細胞の活動が低下すると、見たり、聞いたり、考えたりする力が低下します。心臓の細胞の活動が低下すると、血液を全身に送る働きが低下します。筋肉の細胞のはたらきが低下すると、運動能力が落ちたり、疲れやすくなったりします。この他にも、挙げればきりがないほどです。

ミトコンドリア病は、臓器、組織、年齢を問わず、発症の可能性がありますが、特に、エネルギーをたくさん必要とする「神経」と「筋肉」は、症状が現れる頻度が高く、両者合わせて全体の半数程度います。症状の重さや軽さは、人によってさまざまです。血液のようにどんどん新しい細胞と入れ替わるものもあれば、脳の神経細胞のように、新しい細胞に置き換わらないものもあります。こうした組織の特徴の違いなどが関係して、患者さんの症状の経過を予測することは現状ではとても難しく、急に現れる、ゆっくり現れる、ゆっくり改善する、ほとんど変わらない、徐々に悪化するなど、あらゆる可能性が考えられます。

ミトコンドリア病の主な病型と特徴（参考：難病情報センター）

病型	CPEO（シーピーイーオー）	MELAS（メラス）	MERRF（マーフ）	リー脳症
英名	chronic progressive external ophthalmoplegia	mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes	myoclonic epilepsy associated with ragged-red fibers	Leigh encephalopathy
発症年齢	小児～成人	小児～成人	小児～成人	乳児～小児
主な症状	眼瞼下垂、全方向性眼球運動障害、嚥下障害、白質脳症	けいれん、意識障害、視野・視力障害、運動まひ、頭痛・嘔吐、精神症状、筋力低下	ミオクローヌス、てんかん、小脳症状	精神運動発達遅延、けいれん、筋緊張低下、筋力低下
見つかっているミトコンドリア遺伝子の変異	1か所の欠失、複数か所の欠失、3243変異など	3243変異、3271変異、13513変異など	8344変異など	8993変異、9176変異、13513変異など
見つかっている核遺伝子の変異	POLG、ANT1、TP遺伝子の変異など	-	-	SURF1、PDHA1遺伝子の変異など
主な遺伝形式	母系遺伝、突然変異、常染色体優性（顕性）遺伝、常染色体劣性（潜性）遺伝	母系遺伝	母系遺伝	母系遺伝、常染色体劣性（潜性）遺伝

ミトコンドリア病は公費対象となっており、成人の場合は厚生労働省の特定疾患（指定難病21）に指定されています。

18歳未満の場合は小児慢性特定疾病の対象となり、大分類としてのミトコンドリア病の中に含まれる対象疾患として、「ピルビン酸脱水素酵素複合体欠損症」「ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症」「フマラーゼ欠損症」「スクシニル-CoAリガーゼ欠損症」「ミトコンドリア呼吸鎖複合体欠損症」「ミトコンドリアDNA突然変異（リー症候群、MELAS、MERRFを含む）」「ミトコンドリアDNA欠失（カーンズ・セイヤー症候群を含む）」「その他、ミトコンドリア病」があります。

何の遺伝子が原因となるの？

ミトコンドリア病は、主にミトコンドリアのはたらきに関わる酵素などのタンパク質の設計図となる遺伝子が変異して起こる（一部、薬の副作用で起こる場合もある）わけですが、原因になり得る遺伝子は1,000以上あると推定されています。2023年12月現在、ミトコンドリア病の原因遺伝子として、国内の遺伝子パネル検査に搭載されている核の遺伝子は367個です。

ミトコンドリアは少し変わった性質を持っており、細胞の構成要素でありながら、細胞の核にあるDNAとは別に、独自の小さな「ミトコンドリアDNA」を持ちます。ミトコンドリアDNAにはミトコンドリア独自の遺伝子が存在し、ミトコンドリアはこの遺伝子を使って細胞とは独立して分裂、増殖しています。また、ミトコンドリアは、1つにつきミトコンドリアDNAを5～10セット持っています。

そういうわけで、ミトコンドリア病の原因遺伝子は、核にあるDNAと、ミトコンドリアDNAの、どちらにも存在しています。ただし、1つの細胞当たり数百個持つミトコンドリアのうち、DNAに変異を持つミトコンドリアの比率が高くないと病気は発症しません。子どものうちに発症するミトコンドリア病は、4分の3が核遺伝子の異常、残りの4分の1がミトコンドリア遺伝子の異常が原因となっており、大人になってからの発症では、その割合が逆転していることがわかっています。

核遺伝子の変異によるミトコンドリア病は、さまざまな遺伝形式で親から子に遺伝する可能性があります。親にあたる人の生殖細胞（精子、卵子）に突然、原因となる遺伝子変異が起こり、病気の子どもが生まれる場合もあります。一方、ミトコンドリア遺伝子の変異によるミトコンドリア病は、病気の父親から子供へは遺伝しません。精子のミトコンドリアは、受精の際、子どもの細胞に受け継がれないからです。したがって、受精卵のミトコンドリアは、全て母親の卵子に含まれていたミトコンドリアということになります。これを、「母系遺伝」と言います。母親のミトコンドリアDNAに変異があった場合、子どもがミトコンドリア病になる可能性があります。

どのように診断されるの？

血液検査、脳の画像検査、眼底検査、心電図検査、尿検査などでミトコンドリア病に特徴的な臓器の症状が認められ、また、筋肉の生検などで細胞のミトコンドリアの形などに異常が見つかった場合、必要に応じて血液を用いたミトコンドリア関連酵素の活性を調べる検査や遺伝子検査を経て、ミトコンドリア病と診断されます。なお、厚生労働省の令和4年度診療報酬改定において、ミトコンドリア病の遺伝学的検査が保険収載されました。

どのような治療が行われるの？

まず、症状を抑える治療（対症療法）は、積極的に行われます。例えば、インスリンが正しく分泌されず糖尿病になっている人はインスリン注射をしたり、けいれんがある人は抗けいれん薬を使ったりします。その他、各臓器の症状に対し、その専門医に対症療法をしてもらいます。

一方、ミトコンドリアのはたらきそのものを回復させる治療法についても、開発が試みられています。例えば、ミトコンドリアがエネルギーを取り出すはたらきの過程で必要な栄養素やビタミンを補充するなどの方法も試されています。

日本を含む世界中の研究者や医師が、ミトコンドリア病の新たな治療法を開発するために、研究を続けています。現在、10種類以上の治療薬候補について、臨床試験が行われ、有効性や安全性の確認が進められています。日本で、保険適用のミトコンドリア病治療薬として承認された第１号の薬は「タウリン」というアミノ酸です。MELASというミトコンドリア病の脳卒中発作を抑えるための薬として、2019年3月に承認されました。その他の薬は、臨床試験の結果を待って、保険承認薬となるかどうかが決まっていきます。

日常生活では、生活リズムを整え、睡眠を十分に取り、栄養バランスの良いビタミン豊富な食事をすることが、ミトコンドリアに負担をかけすぎないために重要とされています。飲酒、過食、絶食は、ミトコンドリアに悪い影響を与えると考えられています。また、感染がきっかけで症状が悪化する人もいるので、かぜやインフルエンザに気を付けて過ごすようにしましょう。